Deng, M., Tang, Y., Li, W., Wang, X., Zhang, R., Zhang, X., … & Huang, Y. (2018). The endotoxin delivery protein HMGB1 mediates caspase-11-dependent lethality in sepsis. Immunity, 49(4), 740-753.
La caspasa-11 , un receptor de endotoxina citosólica (lipopolisacárido: LPS) , media la piroptosis , una forma lítica de muerte celular. La piroptosis dependiente de caspasa-11 media la letalidad en la endotoxemia , pero no está claro cómo se administra LPS al citosol para la activación de caspasa-11.
Aquí descubrimos que la caja 1 del grupo de alta movilidad liberada por hepatocitos (HMGB1) era necesaria para la piroptosis dependiente de caspasa-11 y la letalidad en endotoxemia y sepsis bacteriana.
Mecánicamente, el HMGB1 liberado por hepatocitos se unió a LPS y apuntó a su internalización en los lisosomas de los macrófagos y las células endoteliales.a través del receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE). Posteriormente, HMGB1 permeabilizó la bicapa de fosfolípidos en el ambiente ácido de los lisosomas. Esto dio como resultado una fuga de LPS en el citosol y la activación de caspasa-11.
El agotamiento del hepatocito HMGB1, la inhibición de la liberación de hepatocito HMGB1, la neutralización de HMGB1 extracelular neutralizante o la deficiencia de RAGE impidieron la piroptosis dependiente de caspasa-11 y la muerte en endotoxemia y sepsis bacteriana.
Estos hallazgos indican que HMGB1 interactúa con LPS para mediar la piroptosis dependiente de caspasa-11 en la sepsis letal.