Kadosh, E., Snir-Alkalay, I., Venkatachalam, A. et al. The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2541-0
Las mutaciones somáticas en p53, que inactivan la función supresora de tumores de p53 y a menudo confieren propiedades de ganancia de función oncogénicas, son muy comunes en el cáncer.
Aquí estudiamos los efectos de las mutaciones de ganancia de función de hotspot en Trp53 (el gen que codifica p53 en ratones) en modelos de ratón de cáncer intestinal impulsado por WNT causado por la deleción Csnk1a1 o la mutación Apc Min. Se sabe que el cáncer en estos modelos se ve facilitado por la pérdida de p53.
Encontramos que las versiones mutantes de p53 tenían efectos contrastantes en diferentes segmentos del intestino: en el intestino distal, el p53 mutante tenía el efecto oncogénico esperado; sin embargo, en el intestino proximal y en los organoides tumorales tuvo un pronunciado efecto supresor tumoral. En el modo supresor de tumores, el p53 mutante eliminó la displasia y la tumorigénesis en Csnk1a1- deficiente y Apc Min / +ratones, y promovió el crecimiento normal y la diferenciación de los organoides tumorales derivados de estos ratones.
En estos entornos, el p53 mutante fue más efectivo que el p53 natural para inhibir la formación de tumores. Mecánicamente, los efectos supresores de tumores de p53 mutante fueron impulsados por la interrupción de la vía WNT, a través de la prevención de la unión de TCF4 a la cromatina. En particular, este efecto supresor de tumores fue completamente abolido por el microbioma intestinal. Además, un solo metabolito derivado de la microbiota intestinal, el ácido gálico, podría reproducir todo el efecto del microbioma.
La suplementación de ratones mutantes p53 esterilizados en el intestino y organoides mutantes en p53 con ácido gálico restableció la interacción TCF4-cromatina y la hiperactivación de WNT, lo que confiere un fenotipo maligno a los organoides y en todo el intestino.