Siegelin, M. D., Reuss, D. E., Habel, A., Herold-Mende, C., & von Deimling, A. (2008). The flavonoid kaempferol sensitizes human glioma cells to TRAIL-mediated apoptosis by proteasomal degradation of survivin. Molecular cancer therapeutics, 7(11), 3566-3574.
La resistencia al ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL / Apo2L) limita su potencial como fármaco para la terapia del cáncer.
Aquí, informamos que el kaempferol, un flavonoide vegetal bioactivo, sensibiliza las células de glioma U251 y U87 a la apoptosis mediada por TRAIL. Por el contrario, las células U373 no se ven afectadas por el tratamiento con kaempferol. El tratamiento de kaempferol solo durante 24 h no indujo apoptosis en las líneas celulares.
Proporcionamos evidencia de que la apoptosis inducida por TRAIL está parcialmente impulsada por la reducción de los niveles de proteína survivina mediada por kaempferol. En el tratamiento con kaempferol, se observó una degradación proteasómica de la survivina. La inhibición de la degradación proteasomal con MG132 en células tratadas con kaempferol restauró los niveles de proteína survivina en ambas líneas de células gliales.
En consecuencia, la sobreexpresión de survivin atenuó la apoptosis inducida por TRAIL-kaempferol. Adicionalmente, mostramos que el kaempferol media la regulación por disminución de Akt fosforilada, lo que reduce aún más el nivel de proteína survivina. Además, el bloqueo de la actividad Akt de la serina / treonina quinasa por el kaempferol es importante para la inhibición de la survivina porque la Akt fosforilada activa mejora la estabilidad de la survivina. Sin embargo, también mostramos que el tratamiento combinado de TRAIL y kaempferol induce la escisión (activación) de la caspasa-8, ejerciendo así un efecto proapoptótico independiente de la survivina que se sabe que no inhibe la activación de la caspasa-8.
Otros efectos inducidos por el kaempferol fueron la supresión del inhibidor ligado al cromosoma X de las proteínas de la apoptosis como miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2, Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1 de una manera dependiente de la concentración.
En resumen, demostramos que la supresión de la survivina es un mecanismo esencial en la apoptosis mediada por TRAIL-kaempferol.