Meeran, S. M., Patel, S. N., & Tollefsbol, T. O. (2010). Sulforaphane causes epigenetic repression of hTERT expression in human breast cancer cell lines. PloS one, 5(7), e11457.
ANTECEDENTES: El sulforafano (SFN), un isotiocianato que se encuentra en las verduras crucíferas, es un componente dietético común que tiene actividad inhibidora de la histona desacetilasa y un potencial emocionante en la prevención del cáncer. Los mecanismos por los cuales SFN imparte sus propiedades quimiopreventivas son de considerable interés y se sabe poco sobre su potencial preventivo para el cáncer de mama.
PRINCIPALES HALLAZGOS: Descubrimos que SFN inhibe significativamente la viabilidad y la proliferación de las células de cáncer de mama in vitro, mientras que tiene efectos insignificantes en las células de mama normales. La inhibición de la telomerasa ha recibido una atención considerable debido a su alta expresión en células cancerosas y su nivel extremadamente bajo de expresión en células normales. El tratamiento con SFN inhibió de forma dependiente de la dosis y del tiempo la transcriptasa inversa de la telomerasa humana ( hTERT ), la subunidad reguladora catalítica de la telomerasa, en las células de cáncer de mama humano MCF-7 y MDA-MB-231. Las metiltransferasas de ADN (DNMT), especialmente DNMT1 y DNMT3a, también disminuyeron en las células de cáncer de mama tratadas con SFN, lo que sugiere que SFN puede reprimir la hTERT.impactando las vías epigenéticas. Regulación descendente de DNMT en respuesta a la desmetilación de CpG específica de sitio inducida por SFN que se produce principalmente en el primer exón del gen hTERT , lo que facilita la unión de CTCF asociada con la represión de hTERT . El análisis de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) del promotor hTERT reveló que SFN aumentó el nivel de marcadores de cromatina activos acetil-H3, acetil-H3K9 y acetil-H4, mientras que los marcadores de cromatina inactivos trimetil-H3K9 y trimetil-H3K27 disminuyeron en una dosis- manera dependiente. La hiperacetilación inducida por SFN facilitó la unión de muchas proteínas represoras de hTERT como MAD1 y CTCF a la hTERTregión reguladora. El agotamiento de CTCF usando ARNip redujo la regulación a la baja inducida por SFN de la transcripción del ARNm de hTERT en estas células de cáncer de mama. Además, la regulación a la baja de la expresión de hTERT facilitó la inducción de apoptosis celular en células de cáncer de mama humano.
SIGNIFICADO: En conjunto, nuestros resultados proporcionan conocimientos novedosos sobre la regulación negativa epigenética de la telomerasa mediada por SFN en la prevención del cáncer de mama y pueden abrir nuevas vías para los enfoques de prevención del cáncer mediada por SFN.