Way, T. D., Kao, M. C., & Lin, J. K. (2004). Apigenin induces apoptosis through proteasomal degradation of HER2/neu in HER2/neu-overexpressing breast cancer cells via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent pathway. Journal of Biological Chemistry, 279(6), 4479-4489.
La apigenina es un inhibidor de la fitopolifenol y de la proteína cinasa de baja toxicidad y no mutagénico. Presenta efectos antiproliferativos en las células de cáncer de mama humano.
Aquí examinamos varias líneas celulares de cáncer de mama humano con diferentes niveles de expresión de HER2/neu y encontramos que la apigenina exhibía una potente actividad inhibidora del crecimiento en las células de cáncer de mama que expresaban el HER2/neu, pero era mucho menos eficaz para las células que expresaban niveles basales de HER2/neu.
También se observó una inducción de apoptosis en las células cancerosas de mama que expresaban el HER2/neu en forma dependiente de la dosis y el tiempo. Sin embargo, quedaban por dilucidar uno o más mecanismos moleculares de la apoptosis inducida por la apigenina en las células cancerosas de mama que expresan el HER2/neu. Se sabe que una vía de supervivencia celular que involucra a la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y a la Akt juega un papel importante en la inhibición de la apoptosis en respuesta a las células cancerosas de mama HER2/neu-expresadas, lo que nos llevó a investigar si esta vía juega un papel en la apoptosis inducida por la apigenina en las células cancerosas de mama HER2/neu-expresadas.
Nuestros resultados mostraron que la apigenina inhibe la función de la Akt en las células tumorales de una manera compleja. Primero, la apigenina inhibió directamente la actividad del PI3K mientras que indirectamente inhibió la actividad de la quinasa Akt. Segundo, también se observó la inhibición de la autofosforilación y la transfosforilación del HER2/neu como resultado del agotamiento de la proteína HER2/neu in vivo. Además, la apigenina inhibió la actividad de la Akt quinasa al impedir el acoplamiento del PI3K a los heterodímeros HER2/HER3.
Por lo tanto, propusimos que los efectos celulares inducidos por la apigenina son el resultado de la pérdida de la expresión de HER2/neu y HER3 con la subsiguiente inactivación de PI3K y AKT en las células que dependen de esta vía para la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis.
Esto implica que la inhibición de la función del heterodímero HER2/HER3 proporcionó una estrategia especialmente eficaz para bloquear la transformación mediada por el HER2/neu de las células de cáncer de mama.
Nuestros resultados también demostraron que la apigenina disociaba el complejo de HER2/neu y el GRP94 que precedía al agotamiento del HER2/neu. La degradación del HER2/neu maduro inducida por la apigenina implica la poliubiquitinación del HER2/neu y la subsiguiente hidrólisis por la proteasoma.