Godar, R. J., Ma, X., Liu, H., Murphy, J. T., Weinheimer, C. J., Kovacs, A., … & Diwan, A. (2015). Repetitive stimulation of autophagy-lysosome machinery by intermittent fasting preconditions the myocardium to ischemia-reperfusion injury. Autophagy, 11(9), 1537-1560.
OBJETIVO: Probamos la hipótesis de que el ayuno intermitente protege contra la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica a través de la estimulación transcripcional de la maquinaria de autofagia-lisosoma.
MÉTODO / RESULTADOS: Los ratones adultos C57BL / 6 sometidos a periodos de ayuno de 24 h, cada dos días, durante 6 semanas, se protegieron de la lesión por isquemia-reperfusión in vivo en un día de alimentación, con una marcada reducción en el tamaño del infarto en ambos sexos en comparación con los controles sin ayuno. Esta protección se perdió en ratones heterocigotos nulos para Lamp2 (que codifica la proteína de membrana asociada a lisosoma 2), que demuestran una autofagia alterada en respuesta al ayuno con acumulación de autofagosomas y SQSTM1, un sustrato de autofagia, en el corazón. En ratones sin lamp2, el ayuno intermitente provocó dilatación progresiva del ventrículo izquierdo, disfunción sistólica e hipertrofia; empeoramiento de la acumulación de autofagosomas de cardiomiocitos y la falta de protección contra la lesión por isquemia-reperfusión, lo que sugiere que la maquinaria de autofagia-lisosoma intacta es esencial para la homeostasis miocárdica durante el ayuno intermitente y la consiguiente cardioprotección isquémica. Los ciclos de ayuno y realimentación dieron como resultado una inducción de la transcripción seguida de una regulación a la baja de los genes de autofagia-lisosoma en el miocardio. Esto se combinó con la translocación nuclear inducida por el ayuno de TFEB (factor de transcripción EB), un regulador maestro de la maquinaria de autofagia-lisosoma; seguido de una rápida disminución de los niveles nucleares de TFEB con la realimentación. El TFEB endógeno fue esencial para la atenuación de la muerte celular inducida por hipoxia-reoxigenación por inanición repetitiva, en cardiomiocitos de rata neonatal, in vitro.
CONCLUSIÓN: Tomados en conjunto, estos datos sugieren que el cebado transcripcional mediado por TFEB de la maquinaria de autofagia-lisosoma media los efectos beneficiosos de la autofagia inducida por ayuno en la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica.