Christensen, K. E., Mikael, L. G., Leung, K. Y., Lévesque, N., Deng, L., Wu, Q., … & Rozen, R. (2015). High folic acid consumption leads to pseudo-MTHFR deficiency, altered lipid metabolism, and liver injury in mice. The American journal of clinical nutrition, 101(3), 646-658.
ANTECEDENTES: Prevalece un mayor consumo de ácido fólico, lo que genera preocupaciones sobre las consecuencias negativas. Los efectos del ácido fólico en el hígado, el principal órgano del metabolismo del folato, se desconocen en gran medida. La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) proporciona donantes de metilo para la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM) y reacciones de metilación.
OBJETIVO: Nuestro objetivo fue investigar el impacto de la ingesta alta de ácido fólico en la enfermedad hepática y el metabolismo del metilo.
DISEÑO: Se alimentó a ratones machos Mthfr + / + y Mthfr +/− durante 6 meses con una dieta suplementada con ácido fólico (FASD, 10 veces más de lo recomendado) y una dieta de control para evaluar las interacciones entre genes y nutrientes. Se examinaron la patología hepática, los metabolitos del ácido fólico y la colina y la expresión génica en las vías del ácido fólico y los lípidos.
RESULTADOS: Los pesos del hígado y el bazo fueron más altos y los perfiles hematológicos se alteraron en los ratones alimentados con FASD. La histología hepática reveló células degenerativas inusualmente grandes en ratones FASD Mthfr +/− , compatible con la enfermedad del hígado graso no alcohólico. El ácido fólico alto inhibió la actividad de MTHFR in vitro y la proteína MTHFR se redujo en ratones alimentados con FASD. Las proporciones de 5-metiltetrahidrofolato, SAM y SAM / S-adenosilhomocisteína fueron menores en los hígados FASD y Mthfr +/− . Los metabolitos de la colina, incluida la fosfatidilcolina, se redujeron debido al genotipo y / o la dieta en un intento de restaurar la capacidad de metilación a través de la síntesis de SAM dependiente de colina / betaína. Los cambios de expresión en los genes del metabolismo de un carbono y de lípidos fueron particularmente significativos en FASD Mthfr+/− ratones. Los últimos cambios, que incluían una proteína 1 de unión al elemento regulador de esteroles nucleares más alta, un ARN mensajero (ARNm) de Srepb2 más alto, un ARNm del receptor X de farnesoide ( Nr1h4 ) más bajo y un ARNm de Cyp7a1 más bajo , conducirían a una mayor lipogénesis y un catabolismo reducido del colesterol en la bilis.
CONCLUSIONES: Sugerimos que un alto consumo de ácido fólico reduce los niveles de actividad y proteína MTHFR, creando una pseudo-deficiencia de MTHFR. Esta deficiencia da como resultado la degeneración de los hepatocitos, lo que sugiere un mecanismo de 2 golpes por el cual los hepatocitos mutantes no pueden adaptarse a las alteraciones de los lípidos y la integridad de la membrana alterada que surgen de los cambios en el metabolismo de los fosfolípidos / lípidos. Estos hallazgos preliminares pueden tener implicaciones clínicas para las personas que consumen suplementos de ácido fólico en dosis altas, particularmente aquellos que tienen deficiencia de MTHFR.