Li, Y., Liu, L., Andrews, L. G., & Tollefsbol, T. O. (2009). Genistein depletes telomerase activity through cross‐talk between genetic and epigenetic mechanisms. International journal of cancer, 125(2), 286-296.
Se ha informado que la genisteína, una isoflavona natural que se encuentra en los productos de soja, regula a la baja la actividad de la telomerasa y que esto previene el cáncer y contribuye a la apoptosis de las células cancerosas. Sin embargo, no está claro el mecanismo molecular preciso por el cual la genisteína reprime la telomerasa.
Aquí, mostramos que la genisteína inhibe la transcripción de hTERT (transcriptasa inversa de telomerasa humana), la subunidad catalítica de la enzima telomerasa humana, en células benignas de mama MCF10AT y células cancerosas MCF-7 de manera dependiente del tiempo y de la dosis.
Tres ADN metiltransferasas principales (DNMT1, 3a y 3b) también disminuyeron en las células de cáncer de mama tratadas con genisteína, lo que sugiere que la genisteína puede reprimir la hTERT al afectar las vías epigenéticas. Agotamiento secuencial de hTERTEl promotor reveló que la región promotora del núcleo de hTERT es responsable de la represión de la transcripción de hTERT inducida por genisteína.
Mediante el uso de una técnica recientemente desarrollada de análisis de secuenciación de bifulfite relacionada con la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP), se encontró que una mayor unión de E2F ‐ 1 al promotor hTERT se debe a la hipometilación específica del sitio del sitio de reconocimiento de E2F ‐ 1. Además, encontramos que la genisteína puede remodelar las estructuras de cromatina del promotor hTERT aumentando el trimetil-H3K9, pero disminuyendo el dimetil-H3K4 en el promotor hTERT. La represión de hTERTse mejoró con la combinación con genisteína y el inhibidor de DNMT, 5 ‐ aza ‐ 2′ ‐ desoxicitidina (5 ‐ aza ‐ dCyd).
CONCLUSIONES: Estos hallazgos muestran colectivamente que la genisteína está funcionando, al menos en parte, a través de mecanismos epigenéticos de inhibición de la telomerasa en células cancerosas y benignas de mama, y puede facilitar los enfoques para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama utilizando un modulador epigenético combinado con genisteína.