Xiao, D., Pinto, J. T., Soh, J. W., Deguchi, A., Gundersen, G. G., Palazzo, A. F., … & Weinstein, I. B. (2003). Induction of apoptosis by the garlic-derived compound S-allylmercaptocysteine (SAMC) is associated with microtubule depolymerization and c-Jun NH2-terminal kinase 1 activation. Cancer research, 63(20), 6825-6837.
CONTEXTO: Los estudios epidemiológicos y experimentales de carcinogénesis proporcionan evidencia de que los componentes del ajo (Allium sativum) tienen actividad anticancerígena. Recientemente informamos que el derivado del ajo S-alilmercaptocisteína (SAMC) inhibe el crecimiento celular en G2-M e induce apoptosis en células de cáncer de colon humano (Shirin et al., Cancer Res., 61: 725-731, 2001).
OBJETIVO: Debido a que una fracción de las células tratadas con SAMC se detienen específicamente en la mitosis, examinamos el mecanismo de este efecto en el presente estudio.
METODO Y RESULTADOS: La microscopía inmunofluorescente reveló que el tratamiento de células SW480 o fibroblastos NIH3T3 con 150 μm de SAMC (la concentración IC50) causó una rápida despolimerización de microtúbulos (MT), disrupción del citoesqueleto MT, fragmentación del centrosoma y dispersión de Golgi en células en interfase. También indujo la formación de husos monopolares y multipolares en las células mitóticas. Los ensayos de turbidez in vitro indicaron que SAMC actuó directamente sobre la tubulina para provocar la despolimerización de la MT, aparentemente porque interactúa con los grupos -SH de la tubulina. Para investigar las vías de señalización implicadas en la apoptosis inducida por SAMC, analizamos la actividad quinasa c-Jun NH2-terminal (JNK) y descubrimos que el tratamiento con SAMC provocó una inducción rápida y sostenida de la actividad de JNK. El inhibidor selectivo de JNK SP600125 inhibió la fase temprana (24 h) pero no la fase tardía (48 hy más tarde) de la apoptosis inducida por SAMC. La expresión de un mutante dominante negativo de JNK1 en células SW480 inhibió la apoptosis inducida por SAMC a las 24 h, pero no tuvo efecto protector a las 48 h. Los fibroblastos embrionarios de ratón JNK1 – / – fueron resistentes a la apoptosis inducida por SAMC a las 24 h, pero no a las 48 h. Por otro lado, la inhibición o anulación de la actividad de JNK1 no inhibió la detención de G2-M inducida por SAMC. SAMC también activó la caspasa-3. El inhibidor de caspasa general z-VAD-fmk inhibió las fases temprana y tardía de la apoptosis inducida por SAMC.
CONCLUSION: Concluimos que el compuesto derivado del ajo SAMC ejerce efectos antiproliferativos al unirse directamente a la tubulina e interrumpir el ensamblaje de MT, deteniendo así las células en la mitosis y desencadenando las vías de señalización de JNK1 y caspasa-3 que conducen a la apoptosis.