Los inhibidores del proteasoma y la melatonina están íntimamente involucrados en la regulación de las principales proteínas de transducción de señales, incluidas p53, ciclina p27, factor de transcripción NF-κB, factores apoptóticos Bax y Bim, caspasa 3, caspasa 9, factor antiapoptótico Bcl-2, TRAIL, NRF2 y factor de transcripción beta-catenina. El hecho de que estos factores sean objetivos compartidos del inhibidor del proteasoma bortezomib y la melatonina sugiere la hipótesis de trabajo de que la melatonina es un inhibidor del proteasoma. Apoyando esta hipótesis está el hecho de que la melatonina comparte con bortezomib una acción proapoptótica selectiva en las células cancerosas. Además, tanto el bortezomib como la melatonina aumentan la sensibilidad de las células de glioma humano a la apoptosis inducida por TRAIL. Recientemente se encontró evidencia directa de la inhibición de la melatonina del proteasoma en células de cáncer renal humano.
Planteamos la cuestión de si la melatonina debe investigarse en combinación con inhibidores del proteasoma para reducir la toxicidad, reducir la resistencia a los medicamentos y mejorar la eficacia. Esto puede ser particularmente válido para neoplasias malignas hematológicas en las que se ha demostrado que los inhibidores del proteasoma son útiles. Son necesarios más estudios para determinar si las acciones de la melatonina sobre las vías de señalización celular se deben a un efecto inhibidor directo sobre el núcleo catalítico del proteasoma, a una acción inhibidora sobre la partícula reguladora del proteasoma o a un efecto indirecto de la melatonina. melatonina en la fosforilación de factores transductores de señales.